La chiesa di San Domenico è stata fondata nel 1400 dopo l'arrivo dei Moncada a Caltanissetta. L'edificio venne costruito al centro del quartiere Angeli, dove allora non esistevano altre chiese.
La costruzione della chiesa si intreccia con la storia della città e della famiglia Moncada. Antonio Moncada, infatti, nel 1458 per ereditare il suo titolo, dovette rinunciare all'abito talare e, pertanto, come "risarcimento" all'ordine domenicano, cui apparteneva, fece costruire una chiesa con annesso convento.
La chiesa continuò ad essere arricchita e migliorata nel tempo. Il prospetto della chiesa, convesso nella parte centrale e concavo lateralmente, fu costruito, ad esempio, nel Seicento, ed allo stesso periodo risale la preziosa tela del toscano Filippo Paladini, dipinto che ritrae la Madonna del Rosario. Questa tela ha un'importante valenza storica, oltre che artistica, in quanto vi sono ritratti i figli del conte Francesco Moncada.
